از بین 2700 گونه مار، 500 گونه سمی شناسایی شده است. مارها به بیش از 15 خانواده تقسیم می شوند. مارهای سمی به خانواده های Viperidae, Elapidae, Colubridae ,Aractaspididae تعلق دارند. زهر مار کمپلکس پیچیده ای از توکسین ها و آنزیم ها است. آنزیم ها با وزن مولکولی بالاتر در انعقاد خون، فعالیت کمپلمان، سیتولیز و فعال شدن متابولیسم نقش دارند. فسفولیپاز A2، استیل کولین استرازها ( AChE)،ال-آمینواسید اکسیدازها (LAAO)، سرین پروتئازها، متالوپروتئینازها، هیالورونیدازها Hyaluronidase از جمله این آنزیم ها هستند. توکسین های زهر وزن مولکولی متغیر معمولا کمتر از 30 کیلو دالتون دارند که توانایی باند شدن به رسبتورهای غشایی سلولهای مختلف، شامل سیستم عصبی، سیستم قلبی عروقی و ماهیچه را دارند و از لحاظ خواص دارویی مورد توجه قرار گرفته اند. در ریکامتوکس پپتید شبه لبستاتین IMl-Leb و فسفولیپاز A2 از ماکرووایپرلبتینا Macrovipera lebetina در ایران جداسازی و به صورت نوترکیب تولید شد.

نوشته مار (Snake) اولین بار در سموم نوترکیب پارس. پدیدار شد.

عنکبوتها حدود 45000 گونه مختلف دارند، در سرتاسر زمین گسترده شده اند و به طور موفقی از سیستم زهر خود برای شکار حشرات بزرگتر از خود استفاده می کنند. زهر عنکبوت مخلوطی از مواد مختلف با توکسین های قوی محرک نورون است. در زهر بعضی گونه های عنکبوت بیش از 1000 پپتید سمی منحصر به فرد با وزن 8-2 کیلو دالتون شناخته شده است که تعداد توکسین های مختلف موجود در عنکبوتها را تا 12 میلیون نوع می رساند. این سم ها بر انواع کانال های یونی سدیمی، پتاسیمی، کلسیمی و کانال های یونی لیگاندی موثر هستند. سموم عنکبوت با خواص درمان بیماری های سیستم عصبی، قلبی، تسکین درد و نقش ضدمیکروبی شناسایی شده اند. تعداد زیادی از توکسین های موثر ضدحشره در سم عنکبوت شناسایی شده اند که به عنوان حشره کش های زیستی مورد توجه قرار گرفته اند.

نوشته عنکبوت (ُSpider toxins) اولین بار در سموم نوترکیب پارس. پدیدار شد.

زنبور عسل از زهر خود برای دفاع از کندو و برضد شکارچیان استفاده می کند. زهر زنبور عسل Apiss mellifera برای درمان بیماری های مختلف از 5000 سال پیش تاکنون در نقاط مختلف مورد استفاده بوده است. زهر زنبور عسل منبع غنی از ترکیبات فعال نظیر آنزیم هایی مثل فسفولیپاز A2 و هیالورونیداز و توکسین های پپتیدی نظیر ملیتین Melittin، آدلاپین Adolapin، آپامین Apamine است. فعالیت های زیستی گسترده ای در این ترکیبات شناسایی شده است؛ اثرات درمانی این سموم بر بیماری های مختلف التهابی، پوستی  و سیستم عصبی مشخص  شده است. ترکیب اصلی زهر زنبور عسل ملیتین است که خواص درمانی مختلفی نظیر اثرات ضدمیکروبی، ضد سرطانی، فعالیت های آنتی اکسیدانی و ضد التهابی به آن نسبت داده شده است. از سم های زنبور در طب سوزنی نیز استفاده می شود. از زهر زنبور بدون عسل Wasp نیز توکسین های مختلف کاربردی نظیر آدیاپین Adiapin، برادیکینین Bradykinin، کاردیوپپ Cardiopep، ماستوپاران Mastoparan، فسفولیپاز A2 و سکاپین Secapin جدا شده است.

نوشته زنبور اولین بار در سموم نوترکیب پارس. پدیدار شد.

زهر عقرب یکی از پیچیده‌ترین و جذاب‌ترین ترکیبات بیولوژیکی در طبیعت است که طی میلیون‌ها سال تکامل یافته و امروزه به‌عنوان یک گنجینه ارزشمند زیست‌فناوری شناخته می‌شود. این ماده خارق‌العاده شامل صدها پپتید فعال زیستی، توکسین‌های تخصصی، آنزیم‌ها، آمین‌ها و ترکیبات آلی است که هر کدام اثرات ویژه‌ای بر سیستم‌های زیستی دارند. در دهه‌های اخیر، پیشرفت‌های چشمگیر در بیوتکنولوژی، مهندسی پروتئین و تولید پروتئین‌های نوترکیب باعث شده است که زهر عقرب به یکی از مهم‌ترین منابع توسعه داروهای جدید تبدیل شود.

کلمات کلیدی: زهر عقرب، کاربرد آن، پپتیدهای کاربردی زهر عقرب، اثر ضد سرطانی، اثر ضد التهابی

امروزه شرکت‌های پیشرو در بیوتکنولوژی از پپتیدهای زهر عقرب برای تولید توکسین‌های نوترکیب استفاده می‌کنند؛ چرا که نسخه‌های نوترکیب از نظر خلوص، ایمنی، تکرارپذیری و امکان اصلاح ژنتیکی نسبت به نمونه طبیعی برتری زیادی دارند. تولید توکسین‌های نوترکیب همچنین چالشی مانند محدود بودن منابع طبیعی یا نوسان کیفیت زهر استخراجی را برطرف می‌کند.

ساختار و عملکرد توکسین‌های زهر عقرب

زهر عقرب مخزنی از پپتیدهای کوچک و پایدار است که اغلب دارای پیوندهای دی‌سولفیدی منظم هستند و همین ساختار باعث می‌شود بتوانند به‌طور بسیار انتخابی بر کانال‌های یونی عمل کنند. بخش عمده اثرات زهر به دلیل همین پپتیدهای اختصاصی کانال‌های سدیم، پتاسیم و کلر است. هرکدام از این دسته‌ها کاربردهای درمانی، تحقیقاتی و صنعتی منحصر به‌فردی دارند.

۱. توکسین‌های ضد کانال سدیم (Na⁺ Channel Blockers)

کانال‌های سدیمی وابسته به ولتاژ نقش کلیدی در انتقال پیام عصبی، انقباض عضلانی و فعالیت الکتریکی سلول‌ها دارند. توکسین‌های سدیمی زهر عقرب معمولاً پپتیدهایی ۳۰ تا ۸۰ اسیدآمینه‌ای هستند که با دقت بالا به زیرواحدهای خاص کانال‌های سدیمی اتصال پیدا می‌کنند.

کاربردهای این گروه شامل:

۱. توسعه داروهای ضد درد (Analgesics)

برخی از توکسین‌ها قادرند انتقال پیام درد را مهار کنند. این ویژگی امکان طراحی داروهای ضد درد جدید با اثرگذاری بالا و عوارض کم را فراهم کرده است. بعنوان مثال، توکسین های پپتیدی نظیر AGAP و معادل مشابه آن IMe-AGAP که از عقرب زرد مزوبوتوس اوپئوس Mesobuthus eupeus در ایران جدا شده است را می توان نام برد.

۲. اثر ضد سرطانی

مطالعات نشان داده است که برخی سلول‌های سرطانی به‌ویژه سرطان پستان، مغز و پروستات وابستگی بالایی به کانال‌های سدیمی دارند. بنابراین پپتیدهای سدیمی با مهار این کانال‌ها می‌توانند:

تکثیر سلول‌های توموری را کاهش دهند.
مهاجرت و متاستاز را مهار کنند.
حساسیت سلول‌های توموری به داروها را افزایش دهند.
از توکسین های مهار کننده کانال سدیم که عملکرد ضد سرطانی دارند می توان از AGAP، MeI-AGAP و IOD-NaTx را می توان نام برد.

۳. مطالعه فیزیولوژی عصبی

به دلیل قدرت اتصال فوق‌العاده، این توکسین‌ها ابزار ارزشمندی برای نوروبیولوژی محسوب می‌شوند.

4. اثر حشره کش های زیستی

گروهی از توکسین های ضد کانال سدیم قابلیت اتصال اختصاصی به کانال های سدیم حشرات داشته و می توانند بعنوان حشره کش های زیستی بکار برده شوند. پپتیدهایی نظیر MeIKT جز این نوع توکسین ها هستند.

۲. توکسین‌های ضد کانال پتاسیم (K⁺ Channel Blockers)

کانال‌های پتاسیمی یکی از مهم‌ترین کانال‌های یونی در تنظیم پتانسیل غشایی و فعالیت الکتریکی سلول‌ها هستند. پپتیدهای ضد کانال پتاسیم موجود در زهر عقرب به دلیل انتخاب‌پذیری بالا کاربرد گسترده‌ای در تحقیقات پزشکی دارند.

کاربردهای این توکسین‌ها شامل:

۱.اثر ضد التهابی و تنظیم سیستم ایمنی

پپتیدهایی مانند Margatoxin  و MeuKTX با مهار کانال‌های K⁺ در لنفوسیت‌ها می‌توانند فعالیت سلول‌های ایمنی را کنترل کرده و در درمان:

بیماری‌های خودایمنی
آرتریت
التهاب عصبی
مؤثر باشند.

۲. اثر ضد سرطانی

برخی کانال‌های پتاسیمی در سلول‌های سرطانی بیان و فعالیت بالایی دارند. هدف‌گیری این کانال‌ها باعث مرگ سلولی و کاهش رشد تومور می‌شود،  توکسین های زهر عقرب اثر ضد سرطانی بالایی نشان داده اند.

۳. داروهای ضد آریتمی

مهار انتخابی برخی کانال‌های K⁺ می‌تواند به تنظیم ضربان قلب و درمان اختلالات ریتم قلب کمک کند.

۳. توکسین‌های ضد کانال کلر (Cl⁻ Channel Modulators)

توکسین‌های ضد کانال کلر از مهم‌ترین پپتیدهای زهر عقرب در مطالعه اختلالات تنفسی، التهابی و اپیتلیالی هستند. همچنین عملکرد مهارکننده آنها بر کانال کلر، در سرطان هایی نظیر گلیوما اثر ضد سرطانی دارد و در بازار مورد استفاده است.

کاربردهای این دسته:

بررسی و درمان بالقوه بیماری‌هایی مانند فیبروز کیستیک
طراحی داروهای ضد التهاب
کنترل ترشحات اپیتلیالی
مطالعه انتقال یون در سلول‌های عصبی و عضلانی
اثر ضد سرطانی : یکی از مشهورترین این پپتیدها کلروتوکسین (Chlorotoxin) از زهر عقرب Leiurus quinquestriatus است که کاربرد گسترده‌ای در هدف‌گیری تومورهای مغزی دارد. پپتید مشابه کلروتوکسین MeICT که از عقرب مزوبوتوس اوپئوس ایرانی استخراج شده است تاثیرات شدید ضد سرطانی نشان می دهد.

این توکسین‌ها ابزار مهمی برای پژوهش و توسعه داروهای جدید هستند.

پپتیدهای ضد میکروبی (AMPs) در زهر عقرب

پپتیدهای ضد میکروبی زهر عقرب (Scorpion AMPs) دسته‌ای از مولکول‌های کاتیونی کوتاه هستند که توانایی از بین بردن باکتری‌ها، قارچ‌ها و حتی برخی ویروس‌ها را دارند. ویژگی مهم آنها عملکرد سریع و توانایی تخریب غشای میکروبی است.

کاربردهای کلیدی AMPs شامل:

۱. درمان عفونت‌های مقاوم به آنتی‌بیوتیک

با افزایش مقاومت میکروبی، AMPs عقرب گزینه‌ای جذاب برای نسل جدید داروهای ضدعفونت هستند.

۲. تولید پپتیدهای نوترکیب با عملکرد بالا

با اصلاح ژنتیکی می‌توان قدرت، پایداری و اختصاصیت این پپتیدها را افزایش داد.

۳. کاربرد صنعتی و پزشکی

پوشش‌های ضد باکتری
نانوذرات ضدعفونت
مواد مورد استفاده در تجهیزات پزشکی
کاربردهای درمانی زهر عقرب

۱. اثر ضد سرطانی زهر عقرب

یکی از مهم‌ترین کلمات کلیدی و تمرکزهای پژوهشی امروز، اثر ضد سرطانی زهر عقرب است. ترکیباتی مانند کلروتوکسین، بموترکسین و توکسین‌های سدیمی و پتاسیمی می‌توانند:

به سلول‌های توموری متصل شوند
تهاجم و متاستاز را مهار کنند
انتقال پیام‌های رشد سلولی را مختل نمایند
این ویژگی‌ها باعث شده‌اند که برخی پپتیدهای زهر عقرب در مرحله کارآزمایی بالینی قرار بگیرند.

۲. اثر ضد التهابی

بسیاری از پپتیدهای زهر عقرب با مهار مسیرهای التهابی، کاهش آزادسازی سیتوکین‌ها و تنظیم کانال‌های یونی التهابی، اثرات ضدالتهابی قابل توجهی دارند. این اثرات در بیماری‌هایی مانند:

آرتریت
پسوریازیس
التهاب عصبی و آسیب نخاع
بیماری‌های خودایمنی
قابل استفاده است.

۳. کاربردهای تشخیصی و تصویربرداری

پپتیدهایی مانند کلروتوکسین به سلول‌های توموری به‌طور ویژه متصل می‌شوند و به همین دلیل از آنها در:

تصویربرداری MRI
PET Scan
هدف‌گیری داروها (Drug Delivery)
استفاده می‌شود.

مزیت‌های تولید توکسین‌های نوترکیب

استفاده از پلتفرم‌های مهندسی ژنتیک برای تولید توکسین‌های نوترکیب مزایای مهمی دارد:

خلوص بالا و تکرارپذیری کامل
عدم نیاز به استخراج زهر طبیعی
امکان طراحی جهش‌های هدفمند برای افزایش اثر یا کاهش سمیت
قابلیت تولید انبوه و پایدار
ایمنی زیستی بیشتر
بهبود خواص فارماکولوژیک پپتیدها
به همین دلیل، امروزه شرکت‌های تخصصی زیست‌فناوری به‌طور گسترده از سیستم‌های باکتریایی، مخمری یا سلول‌های پستانداران برای تولید نسخه‌های نوترکیب پپتیدهای زهر عقرب استفاده می‌کنند.

جمع‌بندی

زهر عقرب نه‌تنها یک ماده سمی، بلکه یک منبع بی‌نظیر از پپتیدهای فعال زیستی است که در درمان سرطان، بیماری‌های التهابی، اختلالات عصبی، بیماری‌های عفونی و تشخیص پزشکی کاربرد دارد. توکسین‌های آن شامل پپتیدهای ضد کانال سدیم، پتاسیم، کلر و پپتیدهای ضدمیکروبی است که هرکدام نقش ویژه‌ای در توسعه داروها و فناوری‌های نوین دارند.

ترکیب این پتانسیل عظیم با فناوری تولید توکسین‌های نوترکیب، آینده‌ای روشن برای توسعه داروهای جدید و درمان‌های هدفمند فراهم کرده است

نوشته عقرب (Scorpion toxins) اولین بار در سموم نوترکیب پارس. پدیدار شد.

هیدرا Hydra مانند Hydra magnipapillata شامل پپتیدهای سمی متنوع نوروتوکسین ها، فسفولیپازها، پپتیداز ها می باشد.

نوشته هیدرا اولین بار در سموم نوترکیب پارس. پدیدار شد.

در عروس دریایی Jellyfish مانند Stomolophus meleagris سم های مختلف نظیر مهارکننده های کانال پتاسیم، متالوپروتئازها، لکتین های C-type، همولیزین، نوروتوکسین ودیگر سمها شناسایی شده است. در دریای عمان و خلیج فارس انواع مختلفی از عروس دریایی زهردار شناسایی شده است.

نوشته عروس دریایی اولین بار در سموم نوترکیب پارس. پدیدار شد.

شقایق دریایی Sea anemone از گونه های سمی آبزی از کلاس Anthozoa و رده Actiniaria است. در شقایق دریایی سلولهای گزنده زیادی در بدن پراکنده شده اند که حاوی ارگانل های با کوکتل سمی است که جانور در موقع شکار یا دفاع از خود استفاده می کند. زهر شقایق دریایی مخلوطی از ترکیبات زیستی مختلف مانند انتقال دهنده عصبی، مهارکننده های عصبی، فاکتورهای رشد و پپتیدهای مختلف سمی است. نوروتوکسین ها  ترکیبات شناخته شده زهر شقایق دریایی هستند که با کانال های یونی مانند ASICs، کانال های TRP، کانال های Nav، کانال های Kv واکنش می دهند. خانواده های سمی زیادی از شقایق دریایی شناسایی شده اند. سم های قوی مهار کننده کانال پتاسیم نظیر Kv1.3 از شقایق دریایی نظیر SHK، مانع فعالیت سلولهای T واکنش دهنده با سلول های خودی بوده و در هدف گیری بیماری های اتوایمیون مورد توجه زیاد قرار گرفته اند. در خلیج فارس و دریای عمان نیز گونه های شقایق دریایی شناسایی شده است. توکسین shtx-k از شقایق دریایی Stichodactyla haddoni  خلیج فارس در اینجا شناسایی و جدا شد که جز پپتیدهای مشابه SHK می باشد.

نوشته شقایق دریایی Sea anemone اولین بار در سموم نوترکیب پارس. پدیدار شد.

جانوران تولید کننده زهر با وجود خطرناک بودن، از زمان قدیم به عنوان عوامل درمانی در بیماری های مختلف مورد استفاده قرار گرفته اند. امروزه از زهر این حیوانات سموم مختلف با کاربردهای درمانی، تحقیقی و کشاورزی استخراج می شود. امروزه توجه ویژه به سم موجودات زهردار بخصوص در زمینه های بیوتکنولوژی و دارویی صورت گرفته است. توکسین های حاصل از ونوم بر اهداف مختلف شامل رسبتورهای سلولی، غشا سلول و کانال های یونی اینترکشن می دهند. بعض از آنها قدرت عبور از سد خونی- مغزی دارند و بعضی از غشا سلول عبور کرده جز پپتیدهای نفوذ کننده به سلول هستند و می توانند بر مسیرهای سیگنال دهی سلول تاثیر فعال کننده یا مهارکننده داشته باشند. توکسین های متنوع با اثرات اختصاصی درمانی بر سیستم ها یا سلول های مختلف بدن شناسایی شده اند؛ نوروتوکسین های موثر بر سیستم عصبی نظیر مسکن ها، یا موثر در درمان بیماری ها نظیر صرع، آلزایمر، پارکینسون و …، توکسین های ضد سرطان و مهارکننده مراحل مختلف رشد تومورها، پپتیدهای ضد میکروبی AMP با رنج مختلف ضد ویروسی، ضد باکتریایی، ضد پارازیت و ضد قارچی، توکسین های موثر بر سیستم ایمنی با اثرات ضد التهابی یا ضد بیماریهای اتوایمیون، سم های موثر بر سیستم گردش خون با اثرات ضد انعقادی، ضد فشارخون و ضد لخته و دیگر توکسین های کاردیوتوکسین، هماتوتوکسین، میوتوکسین و آنزیم های کاتالیتیک و…جدا شده است. توکسین ها در تولید حشره کش های زیستی نیز کاربرد فراوان دارند.

نوشته جانوران سمی اولین بار در سموم نوترکیب پارس. پدیدار شد.

نوشته توکسین های ضد دیابت اولین بار در سموم نوترکیب پارس. پدیدار شد.

نوشته توکسین های درمانی بیماری های تحلیل برنده عصبی (نورودجنریتیو) اولین بار در سموم نوترکیب پارس. پدیدار شد.